Immunotherapie bij alvleesklierkanker: wat werkt?

Wat is immunotherapie?

Immunotherapie is een behandeling die je eigen afweersysteem stimuleert om kankercellen te herkennen en te vernietigen. In tegenstelling tot chemotherapie die kankercellen rechtstreeks aanvalt, activeert immunotherapie je eigen immuunsysteem.

Hoe werkt het immuunsysteem normaal?

Je immuunsysteem beschermt je lichaam tegen ziekteverwekkers en abnormale cellen:

• T-cellen patrouilleren door je lichaam
• Ze herkennen en vernietigen abnormale cellen
• Ook kankercellen worden normaal opgeruimd
• Maar kankercellen ontwikkelen trucs om te ontsnappen

Waarom ontsnappen kankercellen aan het immuunsysteem?

Kankercellen gebruiken verschillende mechanismen:

• Immunecheckpoints activeren - Remmen op het immuunsysteem aanzetten
• Verbergen - Signalen onderdrukken waardoor ze onzichtbaar blijven
• Microomgeving aanpassen - Omgeving creëren die immuuncellen onderdrukt
• Weinig mutaties - Minder herkenbaar voor immuunsysteem

Hoe helpt immunotherapie?

Immunotherapie helpt op verschillende manieren:

• Verwijdert de remmen van het immuunsysteem
• Maakt kankercellen zichtbaar voor T-cellen
• Activeert en versterkt immuuncellen
• Traint het immuunsysteem om kanker te herkennen

Waarom werkt immunotherapie moeilijk bij alvleesklierkanker?

Helaas werkt immunotherapie bij de meeste gevallen van alvleesklierkanker niet goed. Dit komt door verschillende redenen:

"Koude" tumor

Alvleesklierkanker wordt vaak een "koude" tumor genoemd:

• Weinig immuuncellen - Er infiltreren maar weinig T-cellen in de tumor
• Onderdrukkende microomgeving - Veel fibrose (littekenweefsel) blokkeert immuuncellen
• Immunosuppressieve cellen - Cellen die het immuunsysteem onderdrukken zijn aanwezig
• Weinig mutaties - Minder herkenbare signalen voor het immuunsysteem

Desmoplastische reactie

• Alvleesklierkanker veroorzaakt veel littekenweefsel rondom de tumor
• Dit weefsel is als een barrière die immuuncellen tegenhoudt
• Ook medicijnen komen moeilijk bij de tumorcellen

Maar er zijn uitzonderingen

Een kleine groep alvleesklierkankers reageert wel goed op immunotherapie. Dit zijn vooral tumoren met specifieke genetische kenmerken.

MSI-high en dMMR: wanneer werkt immunotherapie wel?

Ongeveer 1-2% van alle alvleesklierkankers heeft een genetisch kenmerk waardoor immunotherapie zeer effectief is:

Wat is MSI-high?

MSI-high staat voor Microsatellite Instability-high:

• Defect in het DNA-reparatiesysteem van de tumor
• Hierdoor ontstaan veel mutaties in het DNA
• Deze mutaties maken de tumor zeer herkenbaar voor het immuunsysteem
• Immunotherapie werkt daarom uitstekend

Wat is dMMR?

dMMR staat voor deficient Mismatch Repair:

• Dit is de oorzaak van MSI-high
• Eiwitten die DNA-fouten herstellen werken niet goed
• Kan erfelijk zijn (Lynch syndroom) of spontaan ontstaan
• Beide termen (MSI-high en dMMR) worden vaak door elkaar gebruikt

Hoe wordt MSI-high getest?

Je arts kan dit testen via:

• Immunohistochemie (IHC) - Kleuring van tumorweefsel, test op dMMR
• PCR testing - DNA-analyse, test op MSI
• Next Generation Sequencing (NGS) - Uitgebreide genetische analyse

Deze tests worden vaak standaard gedaan bij alvleesklierkanker, maar vraag je arts ernaar als dit nog niet is gebeurd.

Behandeling bij MSI-high/dMMR

Als je tumor MSI-high of dMMR is:

• Checkpoint inhibitors zijn zeer effectief
• Goede respons in 30-50% van de gevallen
• Soms langdurige complete remissie
• Betere prognose dan MSI-stabiele tumoren

Soorten immunotherapie

Checkpoint inhibitors

Dit zijn de meest gebruikte vorm van immunotherapie bij alvleesklierkanker:

PD-1/PD-L1 remmers

Blokkeren de "rem" op het immuunsysteem:

• Pembrolizumab (Keytruda) - Eerste keuze bij MSI-high/dMMR alvleesklierkanker
• Nivolumab (Opdivo) - Ook effectief bij MSI-high tumoren
• Dostarlimab (Jemperli) - Nieuwe optie

Hoe werken ze?

• PD-1 is een eiwit op T-cellen dat ze "uitschakelt"
• PD-L1 is het signaal op kankercellen dat PD-1 activeert
• Checkpoint inhibitors blokkeren deze interactie
• T-cellen blijven actief en kunnen kankercellen aanvallen

Toediening

• Intraveneus infuus elke 3-6 weken (afhankelijk van het middel)
• Behandeling in de dagbehandeling
• Duurt ongeveer 30-60 minuten
• Wordt voortgezet zolang het werkt en je het verdraagt

Combinatie immunotherapie

In klinische trials worden combinaties getest:

• Twee checkpoint inhibitors (PD-1 + CTLA-4 remmer)
• Immunotherapie + chemotherapie
• Immunotherapie + gerichte therapie
• Immunotherapie + bestraling

Vaccins

Experimentele behandelingen in trials:

• GVAX - Vaccin van geprogrammeerde kankercellen
• CRS-207 - Bacterieel vaccin
• Personalized neoantigen vaccines - Op maat gemaakte vaccins
• mRNA vaccins - Nieuwe technologie, experimenteel

Deze behandelingen zijn nog experimenteel en alleen beschikbaar in trials.

CAR-T celtherapie

Zeer experimenteel bij alvleesklierkanker:

• Je eigen T-cellen worden verzameld
• In het lab aangepast om kankercellen te herkennen
• Terug in je lichaam gebracht
• Nog in zeer vroege fase voor alvleesklierkanker

Oncolytische virustherapie

• Virussen die specifiek kankercellen infecteren en vernietigen
• Lokale immuunrespons wordt geactiveerd
• Nog experimenteel in trials

Bijwerkingen van immunotherapie

Immunotherapie werkt anders dan chemotherapie en heeft daarom andere bijwerkingen. Deze worden immuun-gerelateerde bijwerkingen (irAE's) genoemd:

Hoe ontstaan deze bijwerkingen?

Door het activeren van het immuunsysteem kan dit ook gezonde weefsels aanvallen, vergelijkbaar met auto-immuunziekten.

Veelvoorkomende bijwerkingen

Vermoeidheid

• Komt voor bij ongeveer 20-40%
• Meestal mild tot matig
• Kan enkele dagen na infuus optreden

Huidreacties

• Huiduitslag, jeuk, roodheid
• Komt voor bij 30-40%
• Meestal mild en goed behandelbaar
• Soms huidzalf of antihistaminica nodig

Darmontsteking (colitis)

• Diarree, buikpijn, soms bloed bij ontlasting
• Komt voor bij 10-20%
• Kan ernstig zijn
• Behandeling met corticosteroïden
• Meld diarree altijd aan je arts

Longontsteking (pneumonitis)

• Kortademigheid, hoesten
• Zeldzaam maar serieus (3-5%)
• Vroege detectie belangrijk
• Behandeling met corticosteroïden

Lever ontsteking (hepatitis)

• Vaak geen symptomen, gevonden bij bloedonderzoek
• Verhoogde leverwaarden
• Komt voor bij 5-10%
• Regelmatige bloedcontroles belangrijk

Schildklier problemen

• Te trage of te snelle schildklier
• Komt voor bij 10-20%
• Symptomen: vermoeidheid, gewichtsverandering, hartkloppingen
• Behandelbaar met schildklierhormonen

Andere organen

Zeldzamer kunnen ook aangedaan zijn:

• Nieren
• Zenuwstelsel
• Ogen
• Bijnier
• Gewrichten

Timing van bijwerkingen

• Kunnen op elk moment optreden tijdens behandeling
• Ook maanden na stoppen nog mogelijk
• Meestal binnen eerste 3-6 maanden
• Vroege detectie is cruciaal

Behandeling van bijwerkingen

• Milde bijwerkingen - Symptomatische behandeling, immunotherapie kan doorgaan
• Matige bijwerkingen - Immunotherapie tijdelijk stoppen, corticosteroïden starten
• Ernstige bijwerkingen - Immunotherapie definitief stoppen, hoge dosis corticosteroïden, soms andere immuunremmers

Belangrijk om te weten

• Meld alle nieuwe symptomen direct aan je arts
• Ook kleine veranderingen kunnen belangrijk zijn
• Vroege behandeling voorkomt ernstige complicaties
• Draag altijd je patiëntenkaart bij je

Effectiviteit en respons

Bij MSI-high/dMMR tumoren

• Responspercentage - 30-50% heeft objectieve respons (tumor wordt kleiner)
• Duurzaamheid - Respons kan langdurig zijn, soms jaren
• Complete remissie - Mogelijk bij ongeveer 10-20%
• Overleving - Mediane overleving langer dan bij standaardbehandeling

Bij MSI-stabiele tumoren (meeste gevallen)

• Checkpoint inhibitors alleen werken niet goed
• Responspercentage zeer laag (<5%)
• Combinaties in trials tonen meer belofte
• Op zoek naar biomarkers die voorspellen wie wel reageert

Hoe wordt respons gemeten?

• CT-scan elke 2-3 maanden
• CA 19-9 tumormarker (indien aanvankelijk verhoogd)
• Symptomen en kwaliteit van leven
• PET-scan soms gebruikt

Pseudoprogressie

Bij immunotherapie kan een bijzonder fenomeen optreden:

• Tumor lijkt eerst groter te worden op scans
• Dit komt door infiltratie van immuuncellen
• Daarna kan de tumor alsnog krimpen
• Belangrijk om dit te herkennen en niet te vroeg te stoppen

Praktische aspecten

Hoe lang duurt behandeling?

• Zolang het werkt en je het verdraagt
• Bij respons: vaak 1-2 jaar of langer
• Bij progressie: stoppen en andere behandeling
• Sommigen kunnen stoppen na langdurige complete respons

Kosten en vergoeding

• Pembrolizumab vergoed bij MSI-high/dMMR alvleesklierkanker
• Zeer duur (vele duizenden euro's per infuus)
• Volledig vergoed vanuit basisverzekering
• Wel eigen risico van toepassing

Kwaliteit van leven

• Over het algemeen beter verdragen dan chemotherapie
• Geen haaruitval
• Minder misselijkheid en braken
• Minder frequente ziekenhuisbezoeken
• Maar wel alert blijven op bijwerkingen

Toekomst van immunotherapie

Er wordt intensief onderzoek gedaan om immunotherapie ook effectief te maken voor de grote groep MSI-stabiele alvleesklierkankers:

Combinatie strategieën

• Chemotherapie + immunotherapie
• Gerichte therapie + immunotherapie
• Bestraling + immunotherapie
• Twee verschillende checkpoint inhibitors

Tumor microomgeving aanpakken

• Medicijnen om littekenweefsel af te breken
• Blokkeren van immunosuppressieve cellen
• "Koude" tumor "heet" maken

Personalized medicine

• Vaccins op maat per patiënt
• Selectie op basis van uitgebreide tumoranalyse
• Voorspellen wie zal reageren

Veelgestelde vragen

Werkt immunotherapie bij mij?

Dit hangt af van de genetische eigenschappen van je tumor. Als je tumor MSI-high of dMMR is, is de kans groot dat immunotherapie werkt. Bij MSI-stabiele tumoren (de meeste gevallen) werkt het helaas meestal niet goed. Vraag je arts om MSI/dMMR testing als dit nog niet is gebeurd.

Kan ik immunotherapie combineren met chemotherapie?

Dit wordt onderzocht in klinische trials. Bij sommige andere kankersoorten werkt deze combinatie goed. Voor alvleesklierkanker is dit nog experimenteel. Bij MSI-high tumoren wordt vaak alleen immunotherapie gegeven.

Moet ik stoppen met immunotherapie als de tumor stabiel blijft?

Nee, stabiele ziekte wordt ook als succes beschouwd bij immunotherapie. Het betekent dat de behandeling werkt door de tumor onder controle te houden. Je arts zal adviseren door te gaan zolang de ziekte stabiel blijft en je de behandeling goed verdraagt.

Is immunotherapie beter dan chemotherapie?

Voor MSI-high/dMMR tumoren is immunotherapie vaak effectiever en beter verdragen dan chemotherapie. Voor MSI-stabiele tumoren is chemotherapie nog steeds de standaard, omdat immunotherapie meestal niet werkt.

Meer informatie

Wil je meer weten over behandeling van alvleesklierkanker? Bekijk ook deze pagina's:

• Alle behandelingsopties
• Chemotherapie bij alvleesklierkanker
• Klinische trials en onderzoek
• Erfelijke alvleesklierkanker
• Prognose en overleving