Insulinoom: symptomen, diagnose en behandeling

Wat is een insulinoom?

Een insulinoom is een functionele pancreatische neuro-endocriene tumor (functionele PNET) — een tumor die actief hormoon produceert. Specifiek produceert het insuline autonoom, ongeacht of de bloedsuikerspiegel laag of hoog is.

Basisgegevens:

• Incidentie: 1-4 gevallen per 1 miljoen mensen per jaar — zeldzaam
• Lokalisatie: vrijwel altijd in de alvleesklier (99%), gelijkmatig verdeeld over kop, corpus en staart
• Grootte: meestal klein (1-2 cm); sommige <1 cm (moeilijk te vinden)
• Goedaardig/kwaadaardig: 90% goedaardig, 10% maligne
• Enkelvoudig/meervoudig: 90% enkelvoudig; bij MEN-1 vaker meervoudig
• Leeftijdspiek: 30-60 jaar; vrouwen iets vaker dan mannen

De Whipple-triade: het klassieke klinische beeld

De Whipple-triade (beschreven door de chirurg Allen Oldfather Whipple in 1935) is de klinische definitie van een insulinoom:

1. Symptomen van hypoglykemie — optreden nuchter, bij inspanning, of laat in de nacht
2. Bewezen lage bloedsuiker — glucosemeting ≤ 2,5 mmol/L tijdens de klachten
3. Verdwijning van klachten na inname van glucose (koolhydraten of suiker)

Alle drie elementen zijn nodig voor de Whipple-triade. Hypoglykemie heeft veel oorzaken (insuline-overdosis bij diabetes, alcohol, bepaalde medicijnen, lever-/bijnierziekte), maar de combinatie met een insulinoom heeft een specifiek patroon: de hypoglykemie treedt op nuchter of bij inspanning, niet na eten.

Welke klachten geeft een insulinoom?

De klachten zijn die van hypoglykemie, maar dan zonder de gebruikelijke context (geen diabetes, geen insuline-injecties). Ze worden door patiënten vaak jarenlang niet herkend, wat de gemiddelde diagnosevertraging van 3-5 jaar verklaart.

Adrenergische (vegetatieve) symptomen — eerste reactie op lage bloedsuiker

• Zweten (ook 's nachts: nachtzweten)
• Trillen, siddering
• Hartkloppingen (palpitaties)
• Bleekheid, angst
• Honger

Neuroglycopenische symptomen — bij langere/ernstigere hypoglykemie

• Verwardheid, desoriëntatie
• Spraakproblemen
• Concentratieproblemen, vergeetachtigheid
• Gedragsveranderingen (agressie, passiviteit)
• Visusstoornissen
• Bewusteloosheid, insulten
• In ernstige gevallen: irreversibele hersenschade

Typisch patroon bij insulinoom

• Klachten in de vroege ochtend (nuchter), 's nachts, of bij inspanning
• Klachten verdwijnen na eten (koolhydraten)
• Gewichtstoename (patiënten leren dat eten helpt)
• Klachten worden soms aangezien voor angststoornis, epilepsie of dementie

Diagnose: de 72-uurs vastentest

De 72-uurs vastentest (prolonged supervised fast) is de gouden standaard voor de diagnose van een insulinoom. De test vindt plaats in het ziekenhuis onder medisch toezicht.

Hoe verloopt de test?

1. De patiënt vast maximaal 72 uur — alleen water en suikerloze dranken zijn toegestaan
2. Elke 6 uur (of vaker bij klachten) wordt bloed afgenomen voor: glucose, insuline, C-peptide, proinsuline, sulfonylureumderivaten (om nepmedicatie uit te sluiten)
3. De test wordt gestopt als: de bloedsuiker <2,5 mmol/L daalt mét symptomen, of 72 uur verstreken zijn
4. Bij hypoglykemie wordt glucose toegediend en een eindset bloedonderzoek gedaan

Typische bevindingen bij insulinoom

• Bloedsuiker <2,5 mmol/L
• Insuline relatief hoog (normaal zou insuline niet meetbaar zijn bij zo'n lage glucose)
• C-peptide verhoogd (bewijst endogene insulineproductie)
• Proinsuline verhoogd
• Sulfonylureumderivaten negatief (uitsluit medicatiegerelateerde oorzaak)

Bij 95% van de insulinomen treedt symptomatische hypoglykemie op binnen 72 uur. Bij echte insulinomen is het doorgaans binnen 24-36 uur.

Lokalisatie van het insulinoom: beeldvorming

Na biochemische bevestiging moet de tumor gelokaliseerd worden voor chirurgie:

• Endo-echografie (EUS) — meest gevoelig, detectie 90-95%; kleine tumoren (<1 cm) worden gevonden die op CT en MRI gemist worden
• MRI met gadolinium contrast — gevoeligheid ~85%; no-stralingsbelasting; aanbevolen als eerste bij jonge patiënten
• CT van de buik met contrast — gevoeligheid ~75-80%
• 68Ga-DOTATATE PET-CT — hoge gevoeligheid voor PNET's met somatostatinereceptorexpressie; bij insulinomen variabel (niet alle insulinomen zijn DOTATATE-positief)
• 68Ga-exendin PET-CT — specifiek voor GLP-1 receptor (insulinomen zijn vaak GLP-1 receptor-positief); hoge gevoeligheid, beschikbaar in gespecialiseerde centra

Interessant: de 68Ga-exendin PET-CT gebruikt een radioactief gemerkt GLP-1 analoog om insulinomen te vinden — een directe klinische verbinding tussen GLP-1 en de alvleesklier-diagnostiek.

Behandeling van een insulinoom

Chirurgie: eerste keuze bij operable tumor

De behandeling van keuze is chirurgische verwijdering:

• Enucleatie — voorzichtig uitpellen van de tumor; voorkeur bij kleine oppervlakkige tumoren; bewaart maximaal alvleesklierweefsel
• Distale pancreatectomie — verwijdering van de staart van de alvleesklier; bij tumoren in corpus/staart die niet enkelvoudig te enucleëren zijn
• Pancreatoduodenectomie (Whipple) — bij tumoren in de alvleesklierkop, of bij verdenking maligniteit
• Laparoscopisch vs open — laparoscopisch heeft de voorkeur bij ervaren centra; minder morbiditeit

Medicamenteuze overbrugging

Vóór chirurgie of bij inoperabele tumoren:

• Diazoxide — opent kaliumkanalen in bètacellen, remt insulinesecretie; effectief bij 50-60%; bijwerkingen: vochtretentie, haar overgroei
• Octreotide (somatostatine analoog) — remt insulinesecretie bij tumoren met somatostatinereceptoren; niet altijd effectief
• Frequente koolhydraatrijke maaltijden — voorkomen van hypoglykemie

Maligne insulinoom (<10%)

Bij metastasen in lymfeklieren of lever:

• Chirurgie indien mogelijk (debulking)
• Chemotherapie (streptozotocine + 5-FU of temozolomide/capecitabine)
• PRRT (peptide receptor radionuclidetherapie) met lutetium-177 DOTATATE
• mTOR-inhibitors (everolimus)

Prognose

De prognose na chirurgisch verwijderde goedaardige insulinomen is uitstekend:

• Genezing: >95% na succesvolle chirurgie bij benigne insulinoom
• Recidief: <5% bij enkelvoudig benigne insulinoom
• Perioperatieve mortaliteit: <1% in gespecialiseerde centra
• Postoperatieve diabetes: risico bij uitgebreide resectie; beperkt bij enucleatie
• Maligne insulinoom: 5-jaarsoverleving ~50-65% zonder metastasen; lager bij levermetastasen

Insulinoom en MEN-1 syndroom

Het MEN-1 syndroom (Multipele Endocriene Neoplasie type 1) is een erfelijke aandoening waarbij tumoren in meerdere endocriene klieren voorkomen (bijschildklier, alvleesklier, hypofyse). Insulinomen in het kader van MEN-1:

• Vaker meervoudig (multipel)
• Presentatie op jongere leeftijd
• Moeilijker chirurgisch te cureren (kan niet alle bron-locaties verwijderen)
• Onderdeel van ruimer endocrien evaluatie

Bij een jong persoon met een insulinoom moet altijd MEN-1 worden uitgesloten via genetische test en calcium/PTH-screening. Meer over PNET's en MEN-1.

Veelgestelde vragen over insulinoom

Meer lezen

• Pancreatisch neuro-endocriene tumoren (PNET)
• Hormonen van de alvleesklier: insuline en glucagon
• Bloedonderzoek bij alvleesklieraandoeningen
• Endo-echografie (EUS)
• Diabetes type 3c na alvleesklieroperatie